476’da Batı Roma’nın dağılmasınsından sonra Doğu Roma İmparatorluğu, Bizans İmparatorluğu’na dönüşmüş ve İstanbul da, bu yeni imparatorluğun başkenti haline gelmişti. 6. asrın ortaları, Bizans İmparatorluğu ve İstanbul için yeni bir yükseliş devrinin başlangıcıydı. İmparator 1. Jüstinyen yönetimindeki bu devirde daha önce yıkılmış olan Ayasofya günümüzdeki haliyle tekrar yapılmış, 543’lerde şehirde görülen ve nüfusun yarısının ölümüne sebep olan veba salgınının izleri silinmiştir.
7, 8 ve 9. Yüzyıllar İstanbul için kuşatılma yılları oldu. Yedinci yüzyılda Sasaniler ve Avarlar’ın saldırısına uğrayan şehri, sekizinci asırda Bulgarlar ve Müslüman Araplar dokuzuncu yüzyılda ise Ruslar ve Bulgarlar kuşattılar. 1204’de kent Haçlılar tarafından ele geçirildi ve yağmalandı. Bu işgal ve yağma sonrasında ortaçağın en büyük kenti 40-50.000 nüfuslu, yoksul ve harabe bir kente dönüştü.